4. Cancer du côlon métastatique

4.1. Introduction

La présence de métastases fait classer les patients en M1 du TNM et au Stade IV de la classification de l’UICC/AJCC. L’atteinte des ganglions iliaques externes ou communs est considérée comme M1.
Les métastases sont observées dans 40 à 60% des cas (synchrones dans 25% des cas). Sur 100 patients atteints de cancers coliques, 15 à 20 ont des métastases hépatiques synchrones et 20 auront des métastases hépatiques métachrones dans les 5 ans.
Le progrès des chimiothérapies et l’arrivée de biothérapies ciblées ne doit pas faire oublier que seule la résection chirurgicale offre une possibilité de guérison. Les principaux schémas de chimiothérapie, des conseils de prise en charge des effets indésirables des biothérapies (inhibiteurs de l’EGFr et de l’angiogenèse) sont présentés respectivement en annexe 1, 2 et 3.

La plupart des recommandations de cette deuxième version du Thésaurus national de cancérologie digestive sont issues de la mise à jour de recommandations pour la pratique clinique de sociétés savantes (FFCD [1], SOR de la FNCLCC [2,3,7], et GERCOR [4]), ainsi que des textes de la réunion de consensus sur le cancer du côlon de 1998 [5] ou de recommandations pour la pratique clinique (RPC) sur les métastases hépatiques de janvier 2003 [6].

4.2. Explorations Pré-Thérapeutiques [1, 2, 5, 6, 9]

4.2.1. Références

• Examen clinique complet comportant un toucher rectal, la palpation des aires ganglionnaires et l'évaluation de l'état général (accord d’experts)
• Bilan biologique : NFS Plaquettes, TP, TCK, créatininémie, protidémie, bilirubinémie, phosphatases alcalines (accord d’experts)
• ECG, voire consultation de cardiologie si nécessaire
• Scanner thoraco-abdomino-pelvien avec injection, si possible multi-barrettes (niveau de la recommandation : grade B)

Si une exérèse de métastase est envisagée :

• Consultation d’anesthésie
• Coloscopie si la précédente date de plus de 3 ans ou a été incomplète (accord d’experts)

4.2.2. Alternatives

• bilan biologique : ACE en particulier si maladie non mesurable (niveau de la recommandation : grade  C), LDH totales (accord d’experts)
• IRM hépatique avec injection de gadolinium si le scanner avec injection est contre-indiqué (allergie à l’iode, insuffisance rénale) ou insuffisant pour caractériser les lésions (niveau de la recommandation : grade B)
• Ponction biopsie hépatique percutanée en cas d’abstention chirurgicale et si doute diagnostique (niveau de la recommandation : grade C)

Si une exérèse de métastase est envisagée :

• MorphoTEP lorsque cet examen est disponible (niveau de la recommandation : grade B)
• Clairance du vert d’indocyanine si hépatopathie sous jacente (accord d’experts)
• Volumétrie hépatique et tumorale par scanner si doute sur le pourcentage de foie sain restant après hépatectomie (niveau de la recommandation : grade C)
• Ponction biopsie en foie non tumoral si doute sur hépatopathie associée (accord d’experts)

4.3. Critères de résécabilité et d’opérabilité

La résection chirurgicale, qui reste le seul traitement permettant des guérisons, doit toujours être discutée en réunion de concertation pluridisciplinaire (RCP) comprenant au moins un chirurgien et un radiologue expérimenté en pathologie hépatique. La discussion repose sur le rapport risque/bénéfice de la chirurgie. En ce qui concerne les métastases hépatiques ou pulmonaires, les critères sont [1, 2, 6, 10] :

• le terrain : compatible avec anesthésie et résection de métastases
• carcinologiques : pas de localisation tumorale extra hépatique ou pulmonaire non résécable en totalité
• anatomiques : envahissement vasculaire (pédicule portal, veines sus-hépatiques), localisation permettant de laisser un parenchyme avec sa propre vascularisation et son drainage biliaire
• techniques : possibilité de laisser en place un volume résiduel > 25 % à 40% de foie sain.

Au terme du bilan, on peut définir 2 niveaux de difficultés et des critères carcinologiques pronostiques péjoratifs (tableau I) [10].

4.4. Traitement

4.4.1. Métastases hépatiques résécables (classe I ou II) [1, 2, 10-13]

4.4.1.1. Références

L’intervention débute par l’exploration complète de la cavité abdominale puis l’exploration visuelle et manuelle du foie complétée par une échographie per-opératoire. Tout ganglion suspect doit être prélevé. La chirurgie d’exérèse des métastases hépatiques doit enlever de manière radicale toutes les métastases individualisées sur le bilan morphologique pré-opératoire, complété par l’échographie per-opératoire.
La résection est indiquée seulement si une exérèse complète (R0) est possible (en 1 ou 2 temps). 
Le nombre des métastases n’est pas en soi un facteur limitant.
Les techniques d'hépatectomie dépendent de la taille, du nombre et de la topographie des métastases.
L’exérèse doit se faire si possible :

• avec une marge de sécurité de foie sain au mieux d’un cm et d’au moins 5 mm (niveau de la recommandation : grade C)

• en limitant les pertes sanguines par l’utilisation des clampages vasculaires

• en conservant le maximum de tissu sain.

Chimiothérapie péri-opératoire à discuter par 5FU, acide folinique associé à oxaliplatine (FOLFOX4 : 6 cures pré-opératoires et 6 cures post-opératoires) [86] (niveau de la recommandation : grade B) 

En cas de métastases synchrones à la tumeur primitive :
résection hépatique 2 à 3 mois après l’exérèse colique 
sauf si métastase connue en pré-opératoire d’accès facile avec exérèse mineure (classe I) et tumeur primitive non compliquée

=> résection en un temps avec l’anastomose digestive avant l’hépatectomie [14].

En cas de métastases pulmonaires résécables associées :
débuter par l'exérèse hépatique puis résection pulmonaire 2 à 3 mois plus tard. (niveau de la recommandation : grade C) 

En cas de résécabilité de classe II :
prise en charge dans un centre expérimenté (accord d’experts) 

En cas d’adénopathie pédiculaire ou coeliaque :
si résécabilité de classe I chirurgie avec curage ;
si résécabilité de classe II, la chirurgie n’est pas recommandée (niveau de la recommandation : grade C).

4.4.1.2. Alternatives

• Laparoscopie avec écho-laparoscopie si forte suspicion de non résécabilité ou de carcinose (niveau de la recommandation : grade C)
  
  
• Embolisation portale droite pré-opératoire [13, 15]
  

• si hépatectomie droite avec volume du foie gauche restant < 25% (si entre 25% à 40%, à discuter au cas par cas)
• délai de 30 à 45 jours entre l’embolisation et l'hépatectomie
• en cas de métastases dans le foie G et compte tenu du risque de croissance tumorale dans le foie non embolisé, une exérèse chirurgicale (chirurgie en 2 temps) [16] ou un traitement par radiofréquence des lésions du futur foie restant est conseillé avant l’embolisation portale  [17] (niveau de la recommandation : grade C) 

• Hépatectomie en 2 temps [16]
  
  

• Chimiothérapie pré-opératoire à discuter si résécabilité de classe II et/ou critères carcinologiques péjoratifs et/ou métastases synchrones par 5FU, acide folinique associé à irinotécan et/ou oxaliplatine plus ou moins bevacizumab pendant 2 à 3 mois puis réévaluation en réunion de concertation pluridisciplinaire [6, 18] (accord d’experts) ) Le bevacizumab a été évalué avant métastasectomie dans deux séries [81, 82] (niveau de la recommandation : grade C) ; un intervalle libre d'au moins 6 semaines (2 demi-vies) est nécessaire entre la dernière administration de bevacizumab et la chirurgie (en pratique pas de bavacizumab associée à dernière cure de chimiothérapie).
  

• Destruction par radio-fréquence [19, 20] per-opératoire ou per-cutanée complémentaire de la chirurgie pour des lésions < 3 cm et à plus de 1cm des voies biliaires (niveau de la recommandation : grade C)
  Un antécédent de dérivation bilio-digestive n'est pas une contre indication absolue, mais le risque d'abcès est important (40 à 50%) [42]

• Chimiothérapie post-opératoire (niveau de la recommandation : grade B) à discuter par LV5FU2 ou FOLFOX4 pendant 6 mois si pas de chimiothérapie préopératoire ou par la CT d’induction ayant permis la résécabilité en fonction de l’intensité de la réponse, de la toxicité cumulative et des suites post-opératoires [18] (accord d’experts)
  

• Chimiothérapie intra-artérielle hépatique post-opératoire plus CT systémique dans les centres expérimentés [18] (niveau de la recommandation : grade C)

4.4.1.3. Essais Cliniques

• GERCOR C01-2 MIROX : FOLFOX4 pré et post-op vs FOLFOX7 x 6 et FOLFIRI x 6 pré et post-op (également si métas pulmonaires) (M Hebbar)  
• EORTC BOS phase II : FOLFOX4-cetuximab vs FOLFOX4-cetuximab-bevacizumab (B Nordlinger)

4.4.2. Métastases extra-hépatiques résécables

4.4.2.1. Références

Pour les métastases pulmonaires, les indications sont les mêmes que pour les métastases hépatiques : chirurgie seulement si exérèse complète possible (métastasectomie de type wedge ou lobectomie après thoracotomie ou sternotomie) (niveau de la recommandation : grade B).

4.4.2.2. Alternatives

• La résection complète est exceptionnellement possible au niveau des ganglions, du péritoine, du cerveau, des surrénales et des ovaires.
• Une chimiothérapie intrapéritonéale (CIP) +/- hyperthermie (CHIP) [21-23, 87] est indiquée en cas de carcinose péritonéale isolée ou de métastases ovariennes chez un malade en bon état général, de moins de 70 ans, sans insuffisance viscérale, et dans les centres expérimentés après exérèse chirurgicale (nécessité de retirer toutes les lésions et de ne pas laisser de résidus > 2 mm de diamètre si possible) (niveau de la recommandation : grade B). Des critères permettant de discuter l’indication d’une CHIP pour carcinose péritonéale sont en cours d'évaluation (voir figure II)
• Une ovariectomie pour métastases peut être proposée même en cas de métastases extra-ovariennes non résécables compte tenu de la chimio-résistance de cette localisation (avis d'experts)
• Une radiothérapie post-opératoire est recommandée après résection de métastase cérébrale (niveau de la recommandation : grade B).

4.4.2.3. Essai

ACCORD 15/0608-FRENCH-PRODIGE 7 phase III : résection puis chimio IV vs résection + CHIP puis chimio IV ( F Quenet)

4.4.3. Métastases à la limite de la résécabilité

Chez les patients avec des métastases pouvant devenir résécables en cas de réponse majeure, il est recommandé de privilégier, après discussion en RCP, un protocole donnant un taux de réponse élevé dans l'optique d'une résécabilité secondaire [3, 18].

4.4.3.1. Référence

• FOLFOXIRI (5FU, acide folinique, oxaliplatine et irinotécan) [71, 72, 80, 88] avec rediscussion de la résécabilité en RCP après 4 à 6 cures (niveau de la recommandation : grade B).

4.4.4. Métastases non résécables

4.4.4.1. Indications et choix de la chimiothérapie [1, 3, 18]

4.4.4.1.1. Références

La mise en œuvre d'une chimiothérapie palliative, qui a pour but de maintenir la qualité de vie et d’allonger la durée de survie (niveau de la recommandation : grade B) est recommandée dans les conditions suivantes :

• sans attendre qu'apparaissent des symptômes
• à des doses adaptées à la tolérance
• preuve anatomopathologique formelle de cancer au moins sur la tumeur primitive
• patient alité moins de 50 % de la période diurne (état général OMS 0, 1 ou 2)
• patient informé du traitement avec bénéfices, contraintes et effets secondaires potentiels
• métastases non résécables
• pas de défaillance viscérale grave

Les éléments de la classification pronostique de Köhne et al (tableau III) [24] peuvent être utilisés comme facteurs de stratification des essais cliniques (avis d'experts) ; leur utilité dans le choix des indications thérapeutique n’est pas validée.
Pour les patients âgés de plus de 75 ans, la mise en œuvre d'une chimiothérapie est recommandée après évaluation gériatrique. L’indication dépendra du niveau de dépendance et des comorbidités [3]. (accord d’experts)

4.4.4.1.1.1. L’efficacité doit être évaluée après 2 à 3 mois de traitement :

• en cas de réponse, la chirurgie doit être rediscutée
• en cas de réponse ou de stabilité, si les métastases restent non résécables : poursuite de la chimiothérapie ou discussion avec le patient d’une pause thérapeutique jusqu’à progression avec réévaluation tous les 2 mois
• en cas de progression : arrêt ou changement de protocole de chimiothérapie (cf infra).

4.4.4.1.1.2. Quelle chimiothérapie ?

Le choix entre les huit schémas par fluoropyrimidines seules, ou associées à l’irinotécan plus ou moins bevacizumab en l’absence de contre-indication, ou associées à l’oxaliplatine, est  à discuter en fonction des souhaits du patient, des toxicités, des contre-indications et des caractéristiques de la maladie :

En l’absence de contre-indication au bevacizumab :

En cas de contre-indication au bevacizumab :

4.4.4.1.2. Alternatives

4.4.4.1.2.1. Alternatives si contre indication aux fluoropyrimidines (5FU, capécitabine, UFT) :

4.4.4.1.3. Essais Cliniques

a) FFCD 2001-02 chez les patients >75 ans : LV5FU2 vs LV5FU2 simplifié +/- irinotécan (E Mitry)

b) FFCD 0504 : FOLFIRI fort-bevacizumab si génotype UGT1A1 6/6 et 6/7 (E Mitry)

c) FFCD 0604 : FOLFIRI + G-CSF -bevacizumab si génotype UGT1A1 7/7 (T Lecomte)

d) GERCOR DREAM : OPTIMOX3/FOLFOX7 + bevacizumab vs XELOX2 + bevacizumab +/- erlotinib (Tarceva^®) pendant les pauses. (C Tournigand)

e) GERCOR C04-1 (métastases ganglionnaires non résécables sans métastase viscérale) FOLFOX + Radiothérapie (L Mineur)

f) FNCLCC Accord 13 MEXICO phase II : FOLFIRI-bevacizumab vs XELIRI-bevacizumab (M Ducreux)

g) FFCD (pauci-centrique région Nord) : alternance FOLFIRI fort et destruction par radiofréquence (M Hebbar)

h) AERO-BGDO MC04 : CT d’entretien par capécitabine vs surveillance après stabilité ou réponse objective après une chimiothérapie de première ligne (E Fabre-Guillevin)

i) FFCD-FRENCH 03-06 : (métas synchrones) FOLFIRI +/-bevacizumab vs chirurgie première suivie de FOLFIRI +/-bevacizumab (B Dousset, P Michel)

4.4.4.2. Que faire en cas de progression sous CT ?

La progression est définie comme l'augmentation > 25 % d’une des lésions ou de la somme des produits des diamètres des cibles mesurables (critères OMS) ou comme l’augmentation >20% de la somme des plus grands diamètres (critères RECIST) par rapport à la somme la moins importante, ou comme l'apparition d'une nouvelle lésion quelle que soit la réponse sur les autres cibles.

4.4.4.2.1. Références

Il n’y a pas lieu de changer une chimiothérapie palliative chez un patient asymptomatique lorsqu’il est répondeur ou stable.
L’arrêt de la chimiothérapie ou la mise en place d’un nouveau protocole de chimiothérapie est à discuter en fonction de l’état général et du souhait du patient. Un traitement symptomatique sans chimiothérapie s’impose chez un patient en état général dégradé, ictérique ou en occlusion. L'occlusion et l’ictère ne sont pas des contre-indications définitives si ils peuvent être traités par dérivation chirurgicale ou prothèse endoscopique.
Les différentes options sont à discuter en fonction des souhaits du patient, des toxicités et des contre-indications :

a) si progression sous LV5FU2, capécitabine, UFT ou raltitrexed :

• irinotécan 180mg/m²+LV5FU2 simplifié (FOLFIRI) [27, 59] (niveau de la recommandation : grade B)
• oxaliplatine 85 ou 100 mg/m² + LV5FU2 ou LV5FU2 simplifié (FOLFOX4 ou 6) [27, 60-62] (niveau de la recommandation : grade B)

b) si progression sous bevacizumab plus 5FU  :

• FOLFIRI ou FOLFOX4 ou 6  ((accord d’experts) 

c) si progression sous bevacizumab plus FOLFIRI  :

• FOLFOX4 ou 6  ((accord d’experts) 

d) si progression sous bevacizumab plus FOLFOX  :

• FOLFIRI  ((accord d’experts) 

e) si progression sous oxaliplatine  :

• irinotécan 180mg/m²+LV5FU2 simplifié (FOLFIRI) [27, 59] (niveau de la recommandation : grade B)

f) si progression sous irinotécan :

• cetuximab (Erbitux^®) 400 mg/m² puis 250 mg/m² hebdomadaire plus irinotécan tous les 14j [63]   (niveau de la recommandation : grade B). Il n’est plus recommandé de tester le statut d’EGFR par immunohistochimie, car la méthode n’est pas fiable et n’est pas prédictive de réponse. [65, 66, 110] (niveau II du RBU hors GHS : situation temporairement acceptable). Il n’y a pas de réponse objective chez les patients dont le statut du gène KRAS tumoral est muté dans plusieurs séries rétrospectives [111, 112, 113, 114, 115, 116]. Le rôle prédictif du statut du gène KRAS tumoral doit cependant être confirmé par le résultat des études prospectives en cours, compte tenu de la possibilité de stabilisation de la maladie chez les patients KRAS mutés.
• oxaliplatine 85 ou 100 mg/m² + LV5FU2 ou LV5FU2 simplifié (FOLFOX 4 ou 6) [27, 60-62] (niveau de la recommandation : grade B)
• XELOX [117] (niveau de la recommandation : grade B)
• bevacizumab (Avastin^®) à la dose de 5 mg/kg plus FOLFOX4 d’après Giantonio et al. [64, 93] en l’absence de bevacizumab en première ligne et en tenant compte des contre-indications (niveau de la recommandation : grade B et niveau II du RBU hors GHS : situation temporairement acceptable) 

g) si progression sous irinotécan et oxaliplatine (plus ou moins bevacizumab):

• cetuximab (Erbitux^®) 400 mg/m² puis 250 mg/m² hebdomadaire plus irinotécan tous les 14j [63]  (niveau de la recommandation : grade B).  Il n’est plus recommandé de tester le statut d’EGFR par immunohistochimie, car la méthode n’est pas fiable et n’est pas prédictive de réponse. [65, 66, 110] (niveau II du RBU hors GHS : situation temporairement acceptable). Il n’y a pas de réponse objective chez les patients dont le statut du gène KRAS tumoral est muté dans plusieurs séries rétrospectives [111, 112, 113, 114, 115, 116]. Le rôle prédictif du statut du gène KRAS tumoral doit cependant être confirmé par le résultat des études prospectives en cours, compte tenu de la possibilité de stabilisation de la maladie chez les patients KRAS mutés.
• panitumumab (Vectibix®) 6 mg/kg tous les 14j [118, 119] chez les patients dont le statut du gène KRAS tumoral est non muté (type sauvage) AMM décembre 2007 (niveau de la recommandation : grade B)

h) si progression sous fluoropyrimidines, irinotécan, oxaliplatine et cetuximab  ou panitumumab :

• soins palliatifs ou essai thérapeutique (accord d’experts) 

4.4.4.2.2. Alternatives

• cetuximab administré tous les 14j à la dose de 500 mg/m² en 2h puis en 1h avec prémédication par corticoïdes et associé à irinotécan [94, 120, 121] moins contraignant que le schéma hebdomadaire mais seulement validé par des résultats de pharmacodynamique et pharmacocinétique d’un essai de phase I et d’une série rétrospective (niveau de la recommandation : grade C)
• panitumumab (Vectibix®) 6 mg/kg tous les 14j [118, 122] après administration de cetuximab et survenue d’une allergie et/ou d’une intolérance à l’irinotécan  (accord d’experts)
• réintroduction de l’oxaliplatine [67] si régression de la neurotoxicité qui avait justifié l’arrêt de l’oxaliplatine (niveau de la recommandation : grade C)
• réintroduction du bevacizumab : en cas d'utilisation en première ligne du bevacizumab, sa poursuite lors d'un changement de ligne de chimiothérapie peut se discuter après information du patient (avis d'experts; cette option n'a pas été retenue par l'ensemble des membres du groupe de travail), mais actuellement nous ne disposons pas d'assez d'éléments dans la littérature pour valider cette stratégie, qui est hors AMM.
• raltitrexed-oxaliplatine (TOMOX) [53, 54] si contre indication au 5FU (niveau de la recommandation : grade C)
• 5FU continu-mitomycine C [68, 69] (niveau de la recommandation : grade C)
• LV5FU2-mitomycine C [70] (niveau de la recommandation : grade C)
• capécitabine-mitomycine C [71, 72] (niveau de la recommandation : grade C)

4.4.4.2.3. Essais Cliniques

a) FFCD 03-05 (sujet >75 ans) : irinotécan vs CAPIRI (T Aparicio)
b) AMGEN-GERCOR (après progression sous oxaliplatine) : panitumumab + FOLFIRI (C Louvet) 
 

4.4.4.3. Quel traitement de la tumeur primitive colique en cas de métastases synchrones non résécables ?

4.4.4.3.1. Références

a) Si la tumeur primitive est symptomatique (anémie, sténose) : discuter chirurgie ou prothèse endoscopique (si sténose sans anémie).
b) Si la tumeur primitive est asymptomatique : compte tenu des données contradictoires de la littérature, la stratégie est à discuter au cas par cas en RCP avec soit chirurgie première [73, 74], soit chimiothérapie pendant 2 mois, puis discussion en fonction de l'efficacité de la chimiothérapie, de l'état général et du site des métastases [75-78] (niveau de la recommandation : grade C)

• contrôle local + progression métastatique : CT de 2^e ligne ou soins palliatifs
• contrôle local + régression ou stabilité métastatique : poursuite de la chimiothérapie ou chirurgie si possibilité de résection de l’ensemble de la maladie néoplasique (tumeur primitive + métastases) puis chimiothérapie
• progression locale (tumeur symptomatique) : chirurgie de confort à la demande (résection ou colostomie) ou prothèse endoscopique et/ou chimiothérapie de 2^e ligne.

4.4.4.3.2. Alternatives

Mise en place d’un cathéter pour chimiothérapie intra-artérielle hépatique au décours de la laparotomie pour colectomie si métastases hépatiques isolées, en centre spécialisé (niveau de la recommandation : grade C).

4.4.4.3.3. Essais Cliniques

Essai FFCD-FRENCH 03-06 : FOLFIRI +/-bevacizumab vs chirurgie première suivie de FOLFIRI +/-bevacizumab (B Dousset, P Michel)

4.4.4.4. Quel traitement de la tumeur primitive rectale en cas de métastases synchrones non résécables ?

Pour ces tumeurs de pronostic défavorable, le traitement aura pour but de maintenir la qualité de vie des patients en évitant si possible à la fois une évolutivité pelvienne douloureuse et une chirurgie mutilante type amputation abdomino-pelvienne.(accord d’experts)

4.4.4.4.1. Tumeur symptomatique :

4.4.4.4.1.1. Références

• soit radiothérapie ou coagulation (laser ou plasma argon), prothèse endoscopique (si le pôle inférieur est à plus de 6 cm de la marge anale) ou colostomie puis radiothérapie + chimiothérapie
• soit exérèse suivie de chimiothérapie

4.4.4.4.1.2. Alternatives

• radiothérapie pré-opératoire courte (25 grays en 5 fractions), puis chirurgie une semaine après 
• chimiothérapie d’induction puis radio-chimiothérapie

4.4.4.4.2. Tumeur non symptomatique :

discuter en RCP une radio-chimiothérapie ou une chimiothérapie seule, et évaluation après 2 mois

4.4.4.4.3. Métastases hépatiques symptomatiques :

discuter en RCP, si l’état général le permet, une chimiothérapie première (bi-thérapie).

4.5. Surveillance post-thérapeutique [5, 79]

4.5.1. Après traitement curatif

4.5.1.1. Références (niveau de la recommandation : grade C)

Chez les patients capables de supporter une réintervention ou une chimiothérapie :

• Examen clinique tous les 3 mois pendant 3 ans puis tous les 6 mois pendant 2 ans,
• Echographie abdominale tous les 3 mois pendant 3 ans puis tous les 6 mois pendant 2 ans,
• Radiographie pulmonaire tous les ans pendant 5 ans (scanner thoracique tous les 6 mois pendant 3 ans si métas pulmonaires réséquées);
• Coloscopie à 3 ans puis tous les 5 ans si normale,

•   sauf si 3 adénomes ou plus dont un > 1 cm ou contingent villeux => à 1 an
• sauf si syndrome HNPCC => tous les 2 ans.
•  sauf si exploration colique pré-opératoire incomplète => dans les 3 à 6 mois suivant la colectomie 

4.5.1.2. Alternatives

• Scanner abdomino-pelvien si patient obèse ou “ peu échogène ” ou si plusieurs radiologues sont appelés à effectuer la surveillance
• ACE tous les 3 mois s’il était élevé avant le traitement.

4.5.2. Après radiofréquence [19, 20]

4.5.2.1. Références (niveau de la recommandation : grade C)

Scanner ou IRM à 2 mois puis tous les 3 mois
Les critères d’efficacité sur un scanner sont :

• Hypodensité présente sur tous les temps vasculaires
• Taille supérieure à la taille de la lésion traitée
• Absence de prise de contraste
• Pas de nouvelle lésion

4.5.2.2. Alternatives (accord d'experts)

• Morpho TEP : si doute au TDM ou à l’IRM mais examen peu disponible.
• Echographie doppler avec injection de produit de contraste si doute au TDM ou à l’IRM
• ACE tous les 3 mois s’il était élevé avant le traitement

4.5.3. Pendant le traitement palliatif

4.5.3.1. Références (niveau de la recommandation : grade C)

Avant chaque cure :

• Examen clinique (poids, état général, tolérance de la chimio avec examen neurologique si oxaliplatine, mesure de la pression artérielle si bevacizumab et examen cutané si cetuximab) (cf annexe 2 et 3 pour cetuximab et bevacizumab)
• NFS + Plaquettes (plus bilirubinémie si irinotécan; plus clairance de la créatinine si raltitrexed ou capécitabine ; plus transaminases si raltitrexed ou capécitabine ; plus bandelette urinaire si bevacizumab)

Tous les 2 à 3 mois (= 4 à 6 cures si chimiothérapie /14j ou 3 à 4 cures si chimiothérapie /21j) :

• Scanner avec injection avec mesure des masses.

4.5.3.2. Alternatives (accord d'experts)

• Echographie si hors essai thérapeutique et par le même opérateur
• Radiographie thoracique F+P si métastases pulmonaires
• ACE en particulier si maladie non mesurable
• CA19-9 si élevé initialement et ACE normal

4.6. Traitement des récidives

• En cas de récidive de métastases discuter la résécabilité et l’opérabilité (cf chapitre 2 et 3)
• Si résécables et opérables : les résections itératives permettent d’obtenir des résultats comparables aux premières résections ; une nouvelle hépatectomie est justifiée sur les même critères que la première résection [10] (niveau de la recommandation : grade C) (cf chapitre 4-1 et 4-2).
• Si non résécables cf chapitre 4-3.

Remerciements aux relecteurs

Antoine Adenis (Centre Oscar Lambret, Lille), Jacky Charneau (CH, Boulogne sur Mer), Dominique Elias (Institut Gustave Roussy, Villejuif), Mohamed Hebbar (CHU, Lille), Jean Louis Legoux (CH, Orléans), Christophe Louvet (APHP St Antoine, Paris) 

4.7. Annexe 1 principaux schémas de chimiothérapie

bevacizumab (Avastin^®) 
Référence 
* bevacizumab 5 mg/kg en 90 min à la cure 1 puis 60 min à la cure 2 puis 30 min aux cures suivantes dans 100 ml de sérum physio après chimio au J1 de LV5FU2 plus ou moins irinotécan; contre-indications dont métastases cérébrales non traitées, protéinurie > 1g/24h, antécédent thrombo-embolique artériel récent (< 6 mois) et/ou symptomatique, chirurgie < 28 jours, ulcère ou plaie non cicatrisé, aspirine > 325 mg/j, HTA non contrôlée; précautions : si anti-coagulants car risque hémorragique (bilan de coagulation à chaque cure), si inflammation intra-abdominale (diverticulite, colite, ulcère, tumeur primitive en place, radiothérapie abdomino-pelvienne, carcinose) car risque de perforation accru.
toutes les 2 semaines avec évaluation après 4 à 6 cures (2 à 3 mois) (d’après [31-33, 97]) 

Alternatives
* bevacizumab 5 mg/kg en 30 minutes dès la cure 1 puis en 10 minutes à la cure 2 si la tolérance est bonne [123])

* bevacizumab 5 mg/kg après chimio au J1 de LV5FU2 plus oxaliplatine toutes les 2 semaines [85,  64, 93, 106]; (cette option n’a pas été retenue par l’ensemble des membres du groupe de travail)

* bevacizumab 7,5 mg/kg si associé au schéma de chimiothérapie XELOX toutes les 3 semaines et avec évaluation après 3 à 4 cures (2 à 3 mois) [85, 106]; 
* bevacizumab 7,5 mg/kg si associé au schéma de chimiothérapie XELIRI toutes les 3 semaines et avec évaluation après 3 à 4 cures (2 à 3 mois) [107]; (cette option n'a pas été retenue par l'ensemble des membres du groupe de travail)

cetuximab (Erbitux^®)
Référence
* cetuximab 400 mg/m² en 2h IV à cure 1 puis dose d’entretien hebdomadaire 250 mg /m² en 1h IV associé tous les 14 jours après 1 heure de repos à irinotécan 180 mg/m² en perfusion de 90 min dans 250 ml de G5%. Prémédication par corticoïdes et anti-H1 et surveillance car risque d’allergie.
Toutes les semaines avec évaluation après 8 à 12 cures ((2 à 3 mois) [63]

Alternative
* cetuximab tous les 14j à la dose de 500 mg/m² (avec prémédication par corticoïdes) en 2h IV puis en 1h à la cure 2 associé après 1 heure de repos à irinotécan 180 mg/m2 en perfusion de 90 min
avec évaluation après 4 à 6 cures (2 à 3 mois) [94, 120, 121] 

panitumumab (Vectibix®) = panitumumab 6 mg/kg tous les 14 j en perfusion de 1h dans 250 ml de G5%. sans prémédication avec évaluation après 4 à 6 cures ((2 à 3 mois) [121]

FOLFOXIRI = irinotécan 165 mg/m² puis oxaliplatine 85 mg/m² en 2 h dans 250 ml de G 5% en Y de l’acide folinique 400 mg/m2 (ou l-folinique 200 mg/m²) en 2 h dans 250 ml G 5% rincer puis 5 FU 3200 mg/m² en perfusion continue de 46 h dans G 5% dans infuseur portable (QSP 230 ml, 5 ml / h (réf. LV5)), pompe ou pousse seringue portable.
toutes les 2 semaines avec évaluation après 4 cures (2 mois) [71, 72, 80, 88]


raltitrexed (Tomudex^®) = raltitrexed 3 mg/m² en 15 min dans 250 ml de G 5% (voie périphérique et administration à domicile possible) adaptation des doses à la clairance de la créatinine si > 65 ml/min; antidote = acide folinique.
toutes les 3 semaines avec évaluation après 3 cures [37, 50, 51, 52, 55]

capécitabine (Xéloda^®)= 2500 mg/m²/j (1250 mg/m² matin et soir), 2 semaines sur 3
2 semaines sur 3 avec évaluation après 3 cures (9 semaines). [38, 39, 102]

tégafur-uracile (UFT^®)= 300 mg/m²/j de tégafur et 672 mg/m²/j d’uracile + 90 mg/j d’acide folinique en 3 prises (toutes les 8 h ); 4 semaines sur 5.
4 semaines sur 5 avec évaluation après 2 à 3 cures (2 à 3 mois). [40, 41]

LV5FU2 simplifié =acide folinique 400 mg/m² (ou l-folinique 200 mg/m²) en 2 h dans 250 ml G 5% rincer puis 5 FU 400 mg/m² en 10 min dans 100 ml de G 5% puis 5 FU 2400 mg/m² en perfusion continue de 46 h dans G 5% dans infuseur portable (QSP 230 ml, 5 ml / h (réf. LV5)), pompe ou pousse seringue portable.
tous les 14 jours avec évaluation après 4 cures (2 mois) [36, 100, 101]

LVfdbolus5FU2 simplifié =acide folinique 40 mg/m² (ou l-folinique 20 mg/m²) en bolus IV dans 250 ml G 5% rincer puis 5 FU 400 mg/m² en 10 min dans 100 ml de G 5% puis 5 FU 2400 mg/m² en perfusion continue de 46 h dans G 5% dans infuseur portable (QSP 230 ml, 5 ml / h (réf. LV5)), pompe ou pousse seringue portable.
tous les 14 jours avec évaluation après 4 cures (2 mois) (d’après [37])

XELOX = oxaliplatine 130 mg/m² en 2 h dans 250 ml de G 5% puis capécitabine (Xéloda^®) 2000 mg/m²/j (1000 mg/m² matin et soir), 2 semaines sur 3 (J2 à J15).
toutes les 3 semaines avec évaluation après 3 cures (2 mois) [42, 103, 104, 105]

XELIRI = irinotécan 240 mg/m2 en 90 min dans 250 ml de G 5% puis capécitabine (Xéloda®) 2000 mg/m2/j (1000 mg/m2 matin et soir), 2 semaines sur 3 (J2 à J15).
toutes les 3 semaines avec évaluation après 3 cures (2 mois) [102]

FOLFIRI = irinotécan (Campto^®) + LV5FU2 simplifié = irinotécan 180 mg/m² en perfusion de 90 min dans 250 ml de G5% en Y de l'acide folinique au J1 du LV5FU2 simplifié
tous les 14 jours avec évaluation après 4 cures (2 mois) [27, 28, 59]

FOLFOX 4 simplifié = oxaliplatine (Eloxatine®) + LV5FU2 simplifié = oxaliplatine 85 mg/m² en 2 h dans 250 ml de G 5% en Y de l’a.folinique au J1 du LV5FU2 simplifié
toutes les 2 semaines avec évaluation après 4 cures (2 mois) [85, 103]


FOLFOX 6 = oxaliplatine (Eloxatine^®) + LV5FU2 simplifié = oxaliplatine 100 mg/m² en 2 h dans 250 ml de G 5% en Y de l’a.folinique au J1 du LV5FU2 simplifié
toutes les 2 semaines avec évaluation après 4 cures (2 mois) [27, 62, 101, 104]

FOLFOX 7 = oxaliplatine (Eloxatine^®) + LV5FU2 simplifié sans 5FU bolus = oxaliplatine 130 mg/m² en 2 h dans 250 ml de G 5% en Y de l’acide folinique 400 mg/m² (ou l-folinique 200 mg/m²) en 2 h dans 250 ml G 5% rincer puis 5 FU 2400 mg/m² en perfusion continue de 46 h dans G 5% dans infuseur portable (QSP 230 ml, 5 ml / h (réf. LV5)), pompe ou pousse seringue portable.
toutes les 2 semaines avec évaluation après 4 cures (2 mois) [34]

LV5FU2+ mitomycine C = mitomycine C 7mg/m² en 15 minutes à J1 toutes les 4 semaines du LV5FU2 simplifié.
tous les 14 jours (28 j pour mitomycine) avec évaluation après 4 cures (2 mois) [70]

FU continu + mitomycine C = mitomycine C 8mg/m² en 15 minutes à J1 toutes les 8 semaines et 5FU 250 mg/m²/j en IV continu dans infuseur, pompe ou pousse-seringue portable
au long cours 7 semaines sur 8 jusqu’à toxicité ou progression (maxi pour mitomycine C : 50 mg/m²) [68, 69]

Capécitabine (Xéloda*) + mitomycine C = mitomycine C 7mg/m² en 15 minutes à J1 toutes les 6 semaines puis capécitabine 2000 mg/m²/j (1000 mg/m² matin et soir), 2 semaines sur 3 (J2 à J15 puis J23 à J36).
tous les 42 jours avec évaluation après 2 cures (3 mois) [71, 72]

TOMOX=raltitrexed (Tomudex^®) +oxaliplatine (Eloxatine^®) = raltitrexed 3 mg/m² en 15 min dans 250 ml de G 5% puis 45 minutes après oxaliplatine 130 mg/m² en 2 h dans 250 ml de G 5%; adaptation des doses de raltitrexed à la clairance de la créatinine si > 65 ml/min; antidote = acide folinique.  
toutes les 3 semaines avec évaluation après 3 cures [53, 54]

4.8. Annexe 2 Conseils de prise en charge des effets indésirables des inhibiteurs de l’EGFr (cetuximab,panitumumab)

D’après le thésaurus du Réseau Champardennais d’Oncologie Digestive (RESCOD) coordonné par Olivier Bouché (CHU Reims)
Remerciements au relecteur : Géraldine Perceau (Dermatologie, CHU Robert Debré, Reims)

4.8.1. Xérose

• maintien bonne hydratation cutanée (ex : Dexeryl^® crème 2 applications par jour après toilette)
  
• antihistaminiques si prurit (ex :Clarityne^® 1cp par jour le matin)

4.8.2. Eruption acnéiforme

4.8.2.1. Facteurs aggravants :

• exposition solaire excessive
• radiothérapie concomitante
• hydratation cutanée insuffisante

4.8.2.2. Traitements préventifs :

• émollients, éviction solaire, écran total, toilette avec pain dermatologique
• pas de contre indication concernant les crèmes teintées couvrantes type Dermablend^®

4.8.2.3. Traitements curatifs : (exemples d’ordonnances)

4.8.2.3.1. Formes minimes : émollient + métronidazole local

• Dexeryl^® crème 1 à 2 applications par jour après la toilette
• Rosex^® crème 2 applications le matin et le soir

4.8.2.3.2. Formes inflammatoires du tronc : peroxyde de benzoyle local

• Cutacnyl^® gel 10% 1 application le soir

4.8.2.3.3. Formes intermédiaires : métronidazole local, cyclines per os, + corticoïde local classe III

• Dexeryl^® crème 1 application le soir
• Rosex^® crème 2 applications le matin et le soir
• Tolexine ^® Gé 100mg 1 cpr par jour au milieu des repas pendant 1 mois puis 1 cpr à 50 mg par jour renouvelable sur plusieurs mois.
• Diprosone^® crème 1 application le soir

4.8.2.3.4. Formes graves (surinfection) ou atypiques => AVIS DERMATOLOGIQUE .

arrêt de l’anti-EGFr discuté entre le dermatologue, l’oncologue et le patient.

4.8.3. Hypertrichose

• couper les cils en cas de gêne oculaire
• épilation si retentissement esthétique et psychologique

4.8.4. Périonyxis = « faux panaris »

4.8.4.1. Traitements préventifs :

• soins pédicures avant de débuter le traitement
• ne pas couper les ongles à ras dans les coins
• bonne hygiène, éviter les microtraumatismes

4.8.4.2. Traitements curatifs :

• antiseptiques (ex : Betadine^® scrub 4% bain 1 fois par jour)
• si douloureux : antiseptiques + corticoïde local classe IV (ex. d’ordonnance ci dessous)
• Biseptine^® spray 1 application par jour puis
• Dermoval^® crème une couche épaisse puis pansement occlusif
• Compresses 10 x 10 1 boite de 100 Omnifix 1 boite
• si surinfection : avis dermatologique

4.8.5. Asthénie et/ou paresthésies

• dosage de la magnésiémie et de la calcémie puis supplémentation intra-veineuse si carence

4.8.6. Fissures cutanées

• crèmes grasses (ex : Bépanthène® ou Avibon®)
• pansement (ex : Coomfeel® mince)
  

4.9. Annexe 3 Conseils de prise en charge des effets indésirables des anti-angiogenèses (bevacizumab)

d'après le thésaurus du Réseau Champardennais d’Oncologie Digestive (RESCOD) coordonné par Olivier Bouché (CHU Reims)
Remerciements au relecteur : Jean-Pierre Chabert (Cardiologie, CHU Robert Debré, Reims)

Dans tous les cas, il faut être attentif aux contre-indications et précautions d’emploi du bevacizumab, en particulier en cas d’athérosclérose. Il faut informer les patients des risques potentiels du traitement : HTA, hémorragies, perforations digestives ou accidents thromboemboliques artériels (SOR 2006).

4.9.1. Hypertension Artérielle

• prise de PA après au moins 5 minutes de repos
• si PA Systolique > 140mmHg et/ou PA Diastolique > 90mmHg reprendre après 5 nouvelles minutes de repos

4.9.1.1. CAT pour la thérapie anti-angiogenèse

HTA Grade 1 : asymptomatique, transitoire (< 24h) jusqu’à 150/100 mmHg => pas de traitement et poursuite de l’anti-angiogénique   HTA Grade 2 : récidivante ou persistante ( > 24 h) ou symptomatique avec PA diastolique augmentée de 20mmHg ou PAS/PAD > 150/100 mmHg => traitement antihypertenseur monothérapie sans suspension de l’anti-angiogénique   HTA Grade 3 : non contrôlée par monothérapie (ou par une bithérapie pour les patients déjà traités pour HTA avant le traitement anti-angiogénique) => suspendre anti-angiogénique jusqu’à PA équilibrée (PAS/D < 150/100mmHg)   HTA Grade 4 : HTA mettant en jeu le pronostic vital (crise hypertensive par ex.) => arrêt définitif de l’anti-angiogénique

4.9.1.2. Traitement anti-hypertenseur (exemples pour faciliter la prescription)

4.9.1.2.1. 1ère intention = monothérapie

diurétiques :	Esidrex® 1 cpr/j Lasilix® retard 60 mg 1 gél/j
ou inhibiteurs enzyme conversion (IEC) :	Zestril® 20 mg 1 cpr/j Triatec® 5 mg 1 cpr/j
(si insuffisance rénale)	Zestril® 5 mg 1 cpr/j Triatec® 1,25 mg 1 cpr/j
ou antagoniste angiotensine 2	Cozaar® 50 mg 2 cpr/j

• ou antagoniste calcique                                  Amlor^® 5 mg 1 cpr/j
  

4.9.1.2.2. 2ème intention = bithérapie par association à dose fixe

Si après 4 semaines de monothérapie PA Systolique > 140 mmHg et PA Diastolique > 90 mmHg

IEC + diurétique :	Co-rénitec®1 cpr/j ZestoréticÒ1 cpr/j
ou antagoniste angiotensine 2 + diurétique :	Hyzaar® puis Fortzaar® 1 cpr/j Cotareg® 80 puis 160 1 cpr/j

4.9.1.2.3. 3ème intention, si résistance à une bithérapie => avis d’un cardiologue

4.9.2. CAT si anticoagulants ou/et thrombose

4.9.2.1. si traitement à dose préventive

•   aspirine < 325mg/j

• si AVK ou HBPM = prudence avec surveillance par bilan de coagulation avant chaque cure

4.9.2.2. si accident thrombo-embolique artériel

= arrêt définitif de l’Avastin^®

4.9.2.3. si accident thrombo-embolique veineux

= suspension 2 semaines puis reprise si coag. stable

surveillance coag / 2j première semaine, puis 2 fois/ sem, puis si stable au moins avant chaque cure

4.9.3. CAT en cas de proteinurie bandelette urinaire 2+ ou 3+

• si syndrome néphrotique => arrêt définitif de l’Avastin^®

4.9.4. Contre-indications

• métastases du SNC non traitées
• grossesse
• allergie à la substance active

4.9.5. Précautions d’emploi

• début de traitement au moins 28 j après chirurgie et après cicatrisation complète de la plaie chirurgicale
• arrêt du traitement au moins 6 semaines avant une intervention chirurgicale planifiée
• risque accru de perforation gastro-intestinale si diverticulite, ulcère gastro-intestinal, tumeur en place, carcinose péritonéale ou antécédent de radiothérapie abdominale ou pelvienne [98].
• risque accru d’ischémie colique si antécédent de radiothérapie abdominale ou pelvienne [99] 
• risque accru de d’accident thrombo-embolique artériel si âgé de plus de 65 ans et/ou antécédent d’accident thrombo-embolique artériel.

4.9.6. Tableau I - Niveaux de difficulté de résécabilité et critères carcinologiques pronostiques péjoratifs

[10]

Résécabilité de classe I	évidente par une hépatectomie classique (4 segments ou moins, laissant plus de 40% de parenchyme résiduel)
Résécabilité de classe II	possible par une hépatectomie complexe ou très large (plus de 4 segments) requérant une procédure difficile et/ou risquée (par exemple hépatectomie centrale sous exclusion vasculaire, hépatectomie droite élargie, reconstruction vasculaire)
Résécabilité impossible	atteinte des 2 pédicules portaux, atteinte d’un pédicule portal et de la veine sus-hépatique contro-latérale, atteinte des 3 veines sus-hépatiques
critères carcinologiques pronostiques péjoratifs	: taille > 5 cm, nombre > 3, caractère bilobaire, ganglion pédiculaire envahi, ACE élevé

4.9.7. Tableau II - Critères permettant de discuter l’indication d’une CHIP pour carcinose péritonéale (en cours de validation)

Critères majeurs d’exclusion :	1.Age plus de 70 ans, ou OMS 2 ou plus, ou antécédents médicaux graves 2.Métastases extra-abdominales 3.Métastases hépatiques (sauf si < 3, périphériques et aisément résécables) 4.Progression sous chimiothérapie systémique
Critères mineurs d’exclusion :	1.Carcinose étendue au scanner ou cliniquement importante 2.Obésité (BMI > 40) 3.Occlusion 4.Métastase associée intra-abdominale autre que la carcinose
Aucun critère présent :	Indication à une CHIP => Patient à adresser dans un centre de référence. En cas de carcinose synchrone ne pas réaliser la colectomie
Un critère mineur présent :	Indication possible de CHIP => contacter un centre de référence pour un avis dès le diagnostique de carcinose posé
Un critère majeur ou 2 critères mineurs :	Indication peu probable de CHIP => refaire un bilan à trois mois, puis contacter un centre si réponse objective à la chimiothérapie ou modification des critères
Plus d’un critère majeur ou de 3 critères mineurs :	Pas d’indication de CHIP => traitement par chimiothérapie systémique si possible

4.9.8. Tableau III - Facteurs pronostiques de survie en cas de maladie métastatique traitée par 5FU

[24]

Risque	Fréquence	Définition	Médiane de survie
Faible	44 %	OMS 0-1, 1 site envahi	14,7 mois
Intermédiaire	35 %	0MS 0-1, plus d’1 site et phosphatases alcalines < 300 U/L ou OMS > 1, Globules blancs < 10.109/L, 1 seul site envahi	10,5 mois
Haut	21 %	OMS 0/1, plus d’1 site, et phosphatases alcalines > 300 U/L ou OMS > 1, plus d’1 site envahi ou Globules blancs > 10.109 /L	6,4 mois