3.3. Traitement

3.3.1. Critères d'opérabilité et de résecabilité

• Bilan en fonction de la consultation d'anesthésie = opérabilité
  
  
• L'extension locale (T) et métastatique (M) conditionne la résécabilité :
  
  • si M0 : résection première sauf si envahissement postérieur empêchant une résection en bloc de type R0 du cancer et des organes et structures envahies ; un traitement pré-opératoire pourra dans ce cas être discuté pour rendre résécable cette lésion (niveau de la recommandation: faible niveau de preuve).
  • si M1 non résécable : pas d'indication formelle au traitement initial du cancer primitif sauf si syndrome occlusif ou perforation. Une chimiothérapie première peut être discutée (cf colon métastatique) (niveau de la recommandation: grade C).
    
  • si M1 résécables, résection de la tumeur primitive et des métastases en un ou deux temps en fonction des symptômes et des localisations avec ou sans chimiothérapie d'intervalle entre les deux temps selon extension (conférence d'experts sur métastases hépatiques ; janvier 2003),(avis d'experts).

3.3.2. Traitement chirurgical

Principe : exérèse du cancer avec une marge distale et proximale d'au minimum 5 cm, une marge circonférentielle saine et une exérèse en bloc du méso côlon attenant avec repérage du pédicule vasculaire (pour les tumeurs de la charnière recto-sigmoïdienne il faut enlever 5 cm de mésorectum sous le pôle inférieur de la tumeur). La technique « no-touch » et la ligature première des vaisseaux sont optionnelles (niveau de la recommandation : grade C). La résection per coelioscopique est possible (niveau de la recommandation : grade A).
En cas de doute sur l'existence de métastases hépatiques, une échographie per opératoire est recommandée.

Types de résections :

• côlon droit : hémicolectomie droite avec anastomose iléo-transverse
• sigmoïde et côlon gauche : colectomie segmentaire et anastomose colorectale
• jonction recto-sigmoïdienne : résection avec anastomose colorectale
• pour les syndromes HNPCC : une totalisation systématique de colectomie doit être discutée

3.3.3. Traitement adjuvant

3.3.3.1. Généralités :

L'examen d’un minimum de 12 ganglions est recommandé.
La classification TNM est recommandée. Le nombre de ganglions examinés et le nombre de ganglions envahis ont une valeur pronostique.
Dans la classification TNM (UICC 2002) l’importance de l’envahissement ganglionnaire est prise en compte : N1 = 1 à 3 N+ ; N2 = 4 ou plus N+. L’importance respective du T et du N est mieux prise en compte dans la nouvelle classification par stades de l’UICC et de l’AJCC [3, 4].
Les études sur l’intérêt d’analyser le ou les ganglions sentinelles sont en cours.
Les études de biologie moléculaire sont à encourager. Afin de les rendre possibles, un prélèvement pour congélation est souhaitable, ainsi que l'utilisation du formol comme fixateur ou la fixation d'un fragment tumoral en éthanol [1].

3.3.3.2. Stade I = T1-T2-N0 = sous-séreuse intacte

3.3.3.2.1. Référence

• chirurgie seule.

3.3.3.3. Stade II = T3-T4-N0 = sous-séreuse atteinte (T3 ) ou dépassée ( T4)

Le consensus n'est pas absolu mais il existe pour les stades II une hétérogénéité importante [4, 6]. Les stades II recouvrent des situations de pronostic et de bénéfice potentiel d'une chimiothérapie adjuvante très différents. Par exemple, les tumeurs T4 ont un pronostic péjoratif en analyse multivariée [4]. L'analyse de la littérature doit donc tenir compte de cette réalité. L'étude INT0089 dans une analyse multivariée ne retrouve pas l'occlusion comme facteur de mauvais pronostic [25].
Les tests d'interaction sur les essais NSABP C01-4 ont montré que les stades II bénéficiaient d'une diminution relative de mortalité identique à celle des stades III (test d'interaction négatif) [9].
Les différentes méta-analyses ne sont pas concluantes en raison de leurs résultats contradictoires[9, 10, 11, 12, 13]. Deux sont en faveur d'un bénéfice thérapeutique d'une chimiothérapie adjuvante dans les stades II [8, 9]. Une rapporte une différence minime (+2% en survie globale à 5 ans ; p=0,06) avec l'emploi d'une association 5FU-Ac folinique mensuelle avec une puissance modeste, la dernière est négative avec une méthodologie critiquable [12].
L'étude QUASAR 2 [14] (n = 3239), publiée uniquement sous forme de résumé, a comparé une chimiothérapie adjuvante par 5-FU + Ac folinique ± lévamisole à un bras sans chimiothérapie adjuvante chez des patients porteurs de cancers colorectaux (92% de stades II dans une population mélangée de 71% de cancer du colon et 29% de cancer du rectum). Les résultats montrent un gain absolu de 2,9% en survie globale à 5 ans en faveur du groupe CT pour toute la population (p=0,02 et pour les stades II p = 0,04).
L'étude MOSAIC a rapporté, pour les stades II à haut risque (T4 ou occlusion ou perforation ou tumeur peu différenciée, invasion veineuse ou lymphatique ou nombre de ganglions examinés < 10), un gain de 3% de la Survie Sans Maladie (DFS) à 3 ans, en faveur du bras chimiothérapie FOLFOX4 comparé au bras LV5FU2 (Hazard Ratio : 0,72 ; (0,48 - 1,08), NS) [15].
Au vu de ces résultats, l'indication d'une chimiothérapie adjuvante pour les patients avec un stade II est à discuter au cas par cas avec évaluation du rapport bénéfice-risque de cette chimiothérapie adjuvante. Un gain potentiel est à pondérer en fonction de l'exposition aux toxicités de la chimiothérapie et du coût social. Le bénéfice en survie étant modéré (entre 2 à 5 % en valeur absolue selon le risque de récidive), il doit inciter les praticiens a séparer les stades II selon leur risque de récidive [38]:

• risque faible ou modéré de récidive (tumeurs bien ou moyennement différenciées, T3, absence d'emboles veineux, périnerveux et lymphatiques et analyse de plus de 12 ganglions, absence de perforation) ;

• risque élevé (tumeurs peu différenciées, T4, présence d'emboles veineux, périnerveux et lymphatiques, analyse de moins de 12 ganglions, perforation et pour certains occlusion révélatrice).

Il faudrait inclure les patients dans des essais thérapeutiques évaluant spécifiquement l'intérêt des traitements adjuvants dans les stades II en conservant un groupe contrôle chirurgie seule pour les formes de risque faible ou modéré.
Les recommandations de la société américaine de cancérologie (ASCO) constituent une aide utile à la discussion avec le patient [16]. Des facteurs biologiques tel que le statut microsatellite instable (MSI) et l'absence de délétion de certains chromosome (LOH 18q) sont maintenant des facteurs pronostiques validés par des études rétrospectives [36]. Leur validation par des études prospectives modifiera probablement nos indications thérapeutiques pour les stades II. D'autres facteurs pronostiques biologiques (signature génétique tumorale, présence d'un infiltrat par des lymphocytes mémoires) seront probablment utilisables à l'avenir [40, 41]. Une hierarchisation de l'ensemble de ces facteurs pronostiques sera nécessaire.
Quant aux chimiothérapies orales, l'équivalence démontrée entre le schéma de la Mayo Clinic et la capecitabine [17] pour les stades III, et celle rapportée avec l'UFT comparé au schéma hebdomadaire de 5FU-Ac folinique du Roswell park, pour les stades II et III [18], associé aux données de la méta-analyse japonaise (Meta-Analysis Group of the Japanese Society) sont des arguments en faveur de l'utilisation d'une fluoropyrimidine orale en remplacement d'une chimiothérapie par association 5FU-Ac folinique lorsque celle-ci est choisie (avis d'expert)

3.3.3.3.1. Référence :

• En l’absence de facteurs de mauvais pronostic reconnus : pas de chimiothérapie
• En cas de facteurs de mauvais pronostic : pas de REFERENCE

3.3.3.3.2. alternatives :

- En cas de facteurs de mauvais pronostic reconnus (T4, perforation, ou tumeur peu différenciée, ou invasion veineuse lymphatique ou périnerveuse, ou nombre de ganglions examinés < 12) : une chimiothérapie peut être proposée aux patients n'ayant pas de comorbidité, en bon état général. En l'absence de preuve de niveau A d'efficacité et de consensus dans cette situation la prudence est souhaitable ainsi que l'explication aux patients de la balance bénéfice/risque dans leur cas. Les schémas proposés doivent avoir peu de risque toxique : LV5FU2, fluoropyrimidines orales, voire FOLFOX4. En cas d'utilisation du protocole FOLFOX4, l'oxaliplatine devra être interrompu dès l'apparition d'une neurotoxicité de grade 2 persistante (cf infra). (Accords d'experts)

3.3.3.3.3. essais en cours :

Absence d'essai en cours. 
l'essai PETACC 4 a été interrompu et l'essai AVANT a atteint son quota d'inclusion dans les stades II 

3.3.3.4. Stade III = tous pT –N1 ou N2 = envahissement ganglionnaire

Les chimiothérapies adjuvantes par FUFOL pendant 6 mois : le FUFOL fort (essai FFCD 8802-IMPACT [19, 20, 21]) ou le FUFOL faible [22, 24, 25]) diminuent d'environ 12 à 16 % le risque absolu de décès à 5 ans [20, 23]. L'association FUFOL-levamisole n'a plus d'intérêt.
Le protocole LV5FU2, est aussi efficace et mieux toléré que l'association FUFOL forte dose. Le 5FU en perfusion continu selon un des 3 schémas européen (LV5FU2, TTD, AIO) est aussi efficace et mieux toléré que l'association FUFOL faible dose (Mayo clinic) [26, 27, 42]. 
Le protocole FOLFOX 4 (LV5FU2 + LOHP (oxaliplatine, Eloxatine^R) 85 mg/m2/14j) pendant 6 mois a montré un effet thérapeutique significatif dans l'étude MOSAIC qui a inclus 2246 patients (stade II, 40% et stade III, 60%) par rapport au protocole LV5FU2 sur le plan de la survie sans récidive (RFS) à 3 ans (77,8% vs 72,9% ; p=0,01) [28] confirmé à 4 ans [29]. Les résultats sur la survie globale ne sont pas connus et la réduction du nombre des récidives a été de 5% en chiffre absolu avec une majorité de tumeurs de stade III [28]. L'étude C06 du NSAPBP a confirmé l'intérêt de l'oxaliplatine en association avec le schéma hebdomadaire du Roswell Park en montrant une amélioration de 4,9% de la survie sans maladie (DFS) à 3 ans [30]. Ces résultats sont reconnus comme significatifs dans la mesure où une analyse poolée de nombreux essais (ayant utilisé le 5FU et non l'oxaliplatine) a montré une excellente corrélation entre DFS et survie globale [31].
Les combinaisons associant Irinotécan et 5FU n'ont pas démontré aussi clairement leur efficacité dans deux essais de phase III : le protocole IFL est toxique et n'augmente pas la survie sans récidive [32] ; le protocole LV5FU2-Irinotecan, utilisé dans les stades III à haut risque (N2, T4, perforation.), et comparé au protocole LV5FU2, n'a pas montré d'avantage en survie sans récidive (essai ACCORD 02-FFCD 9802) [33]. Cependant l'essai PETACC 3 qui a testé le protocole LV5FU2-Irinotecan comparé au protocole LV5FU2 dans les stades III (et les stades II dans le cadre de l'étude associée V 307) a montré un bénéfice non significatif en survie sans maladie incluant les seconds cancers non colo-rectaux (DFS pour les stades III, objectif principal de l'essai p=0,091) mais significatif pour la survie sans maladie n'incluant pas les seconds cancers non coliques (RFS pour les stades III, objectif secondaire de l'essai ; p=0,045), ce qui correspondait à la définition de la DFS utilisée dans l'essai MOSAIC [34].
La chimiothérapie adjuvante à base de 5FU pour des patients sélectionnés de plus de 70 ans produit le même bénéfice que pour les patients de moins de 70 ans sans augmentation significative de la toxicité [35]. Cependant, il n'existe pas de données bien documentées au-delà de 80 ans.

3.3.3.4.1. stade III : référence

Chimiothérapie post-opératoire par FOLFOX 4 administrée pendant 6 mois, et commencée si possible avant le 42^e jour post-opératoire (niveau de la recommandation : grade B) ou par FOLFOX 4 simplifié (accord d'experts).
L'arrêt de l'administration de l'oxaliplatine est recommandé dès l'apparition d'une neuropathie de grade II persistante (paresthésies douloureuses persistantes entre deux cycles) et obligatoire en cas d'apparition d'une gêne fonctionnelle (grade III) ou d'une réaction allergique.
Fixation en formol des prélèvements et si possible congélation d'échantillons de tissu sain et tumoraux pour permettre des études immuno-histochimiques et biologiques ultérieures compte-tenu de l'importance de certaines caractéristiques biologiques comme le phénotype MSI [36, 37].

3.3.3.4.2. Alternatives

Chez les patients n'acceptant pas la probabilité d'une toxicité majorée liée à l'oxaliplatine, ou non candidats à cette chimiothérapie. Chimiothérapie par :
- association 5FU-acide folinique (niveau de la recommandation : grade A) par exemple LV5FU2 standard ou simplifié (accord d'experts) ou FUFOL.
- 5FU oral : capécitabine ou UFT, (niveau de la recommandation : grade B)
- association LV5FU2-CPT 11 en cas de contre-indication à l'oxaliplatine (en particulier réaction d'hypersensibilité) (pas d'accord consensuel sur ce point entre les membres du groupe de travail).

3.3.3.4.3. essais en cours :

- AVANT study (ROCHE - GERCOR) :
 Randomisation entre FOLFOX4 (6 mois) FOLFOX4 (6 mois) + Avastin (12 mois) et XELOX (6 mois) + Avastin (12 mois) (activé en décembre 2004). Coordinateur en France : T André CHU Tenon , 75020 Paris.

- PETACC 8 (FFCD plus intergroupe EORTC-GI, AIO,.): FOLFOX 4 (6 mois) vs FOLFOX 4 + cetuximab (6 mois) (activé en décembre 2005). Coordinateur : J Taieb, GH Pitié-Salpétrière, 75013 Paris.

3.3.3.5. Protocoles de chimiothérapie

FUFOL = acide folinique 200 mg/m2/j ou acide l-folinique 100 mg/m2/j en bolus IV de 10 min, puis 5FU 375 mg/m2/j en perfusion de 30 min dans 250 ml de G 5 % de J1 à J5 tous les 28 jours. Option : augmentation du 5FU à 400 mg/m² si bonne tolérance du premier cycle .

FUFOL faible = acide folinique 20 mg/m2/j ou acide l-folinique 10 mg/m2/j en bolus IV de 10 min, puis 5FU 425 mg/m2/j en bolus IV de 3 min dans du sérum physiologique de J1 à J5 tous les 28 jours. Option : diminution du 5FU à 375 mg/m² chez les patients fragiles ou âgés (> 75 ans) pour le premier cycle

LV5FU2 = acide folinique 200 mg/m2 (ou l-folinique 100 mg/m2) en 2 h dans 250 ml G 5 %, rincer, puis 5FU 400 mg/m2 en 10 min dans 100 ml de G 5 %, puis 5FU 1 200 mg/m2 en perfusion continue de 44 h dans G 5 % dans infuseur portable (QSP 220 ml, 5 ml/h ), pompe ou pousse-seringue portable ; à J2, clamper infuseur de H24 à H26 pour passer AF en 2H et 5FU bolus idem à J1 ; tous les 14 jours.

LV5FU2 simplifié = acide folinique 400 mg/m2 (ou l-folinique 200 mg/m2) en 2 h dans 250 ml G 5%, rincer puis 5 FU 400 mg/m2 en 10 min dans 100 ml de G 5% puis 5 FU 2400 mg/m2 en perfusion continue de 44 h dans G 5% par infuseur portable (QSP 220 ml, 5 ml / h), pompe ou pousse seringue portable.

FOLFOX 4 =  oxaliplatine (Eloxatine®) + LV5FU2. Oxaliplatine 85 mg/m2 en 2 h dans 250 ml de G 5% en Y de l'acide.folinique au J1 du LV5FU2 toutes les 2 semaines (12 cycles)

FOLFOX 4 simplifié  =  oxaliplatine (Eloxatine®) + LV5FU2 simplifié. Oxaliplatine 85 mg/m2 en 2 h dans 250 ml de G 5% en Y de l'acide.folinique au J1 du LV5FU2 toutes les 2 semaines (12 cycles)

Capécitabine (Xéloda®)= 2500 mg/m2/j (1250 mg/m2 matin et soir), 2 semaines sur 3 (8 cycles=24 semaines

Tégafur-uracile (UFT®) = 300 mg/m2 de Tégafur en 3 prises (de 3 à 6 gél/j en fonction de la surface corporelle), associé à 90mg/j d'acide folinique, en 3 prises. (ex : Osfolate® ou Folinoral®, gél à 25 et 5mg, Lederfoline cp à 15mg). Traitement pendant 4 semaines sur 5.