Les stéato-hépatites non alcooliques sont des hépatopathies chroniques histologiquement identiques aux stéato­hépatites alcooliques, mais survenant chez des patients n'ayant pas une consommation d'alcool à risque (moins de 20 g/j chez la femme et 30 g/j chez l'homme). Leur diagnostic nécessite un examen histologique du foie et l'exclusion soigneuse des autres causes d'atteinte hépatique. Ces affections pourraient expliquer 16 à 32 % des anomalies non identifiées des tests hépatiques et être surtout la principale cause des cirrhoses jusqu'ici considérées comme d'étiologie inconnue. Une fois la cirrhose constituée, ces malades sont soumis aux complications habituelles avec une mortalité élevée. La transplantation est rarement réalisée en raison d'un âge habituellement supérieur à 60 ans et des comor­bidités liées à la surcharge pondérale et au diabète. Il n'existe pas à ce jour de facteurs permettant d'identifier les malades à risque de progression vers la cirrhose, et c'est l'un des enjeux prioritaires de la recherche clinique actuelle.

Manifestations cliniques des stéato-hépatites non alcooliques

Le plus souvent, la stéato-hépatite non alcoolique est révélée par des anomalies des tests hépatiques, comme une élévation modérée des transaminases et/ou de la gamma-GT. Souvent également, le diagnostic est évoqué après la découverte d'une hyperferritinémie chez un patient ayant une surcharge pondérale ou une dyslipidémie. La prévalence d'une hyperferritinémie en cas de stéato-hépatite non alcoolique est de 53 à 62 % alors que la prévalence de la stéato-hépatite non alcoolique chez les patients avec hyperferritinémie inexpliquée semble être de 28 %. Plus rarement, la stéato-hépatite non alcoolique est évoquée devant une cirrhose d'origine inexpliquée. Comme cela été indiqué précédemment, la majorité de cirrhoses qualifiées de cryptogénétiques pourraient être dues à une stéato-hépatite non alcoolique, même si, à ce stade, les signes histologiques évocateurs de stéato-hépatite non alcoolique peuvent avoir disparu.

Signes histologiques des stéato-hépatites non alcooliques

L'analyse histologique est nécessaire pour porter le diagnostic de stéato-hépatite non alcoolique. L'association de deux éléments, la stéatose et des lésions nécrotico-inflammatoires lobulaires, en constitue la définition minimale. La stéatose est macrovacuolaire ou mixte, le seuil minimum retenu, sauf en cas de cirrhose, étant de 10 %. Les lésions nécrotico-inflammatoires lobulaires sont constituées d'un infiltrat inflammatoire à prédominance lymphocytaire ; la présence des polynucléaires neutrophiles est évocatrice, mais inconstante. Les signes de souffrance hépatocytaire lobulaire sont discrets, consistant en une ballonisation ou une nécrose intralobulaire. D'autres signes histologiques, comme les corps de Mallory ou une surcharge hépatique en fer, ne sont pas indispensables au diagnostic.

L'analyse histologique est également nécessaire pour connaître le stade évolutif, c'est-à-dire la présence et le stade des lésions de fibrose. La fibrose est périsinusoïdale et/ou portale. Chez certains patients, elle peut évoluer vers la cirrhose.

Prévalence et facteurs clinico-biologiques associés à la fibrose hépatique dans les stéato-hépatites non alcooliques

La compilation des études publiées à ce jour montre que 33 % des patients (20 à 47 % selon les études) ont une fibrose modérée à sévère (cirrhoses exclues) et que 16 % des patients (7 à 26 % selon les études) ont une cirrhose constituée. Certains facteurs de risque de fibrose ont pu être identifiés. L'âge est un facteur universellement reconnu. Un âge supérieur à 50 ans augmente 14 fois la probabilité de trouver une fibrose septale. La surcharge pondérale est également un facteur indépendant de fibrose, avec un risque relatif de 6 pour index de masse corporelle au-delà de 28 kg/m². D'autres facteurs indépendamment associés à la fibrose ont été rapportés : l'hyperglycémie, l'hypertrigly­céridemie, l'élévation des transaminases ALAT > 2N et un rapport ASAT/ALAT supérieur à 1. Une meilleure identification des malades à risque de fibrose est nécessaire afin de mieux décider des indications de la biopsie hépatique. Cela devrait se réaliser au mieux dans des études prospectives, évaluant soigneusement la consommation actuelle et surtout passée d'alcool ainsi que la durée de l'obésité.

Aspects évolutifs des stéato-hépatites non alcooliques

• Evolution clinique des stéato-hépatites non alcooliques

La majorité des patients atteints de stéato-hépatite non alcoolique semblent avoir une évolution clinique lente et asymptomatique. Ceci contraste avec les données histologiques selon lesquelles une fraction importante de malades a une progression de la fibrose hépatique avec, chez certains, constitution d'une cirrhose à bas bruit. La rareté des complications cliniques rapportées semble due à une durée de suivi trop courte dans les séries initiales. Un travail récent a étudié l'impact sur la mortalité de la stéato-hépatite non alcoolique en comparaison avec la stéatose isolée sans lésions de nécro-inflammation ou fibrose hépatique. La mortalité par maladie hépatique était significativement plus élevée chez les malades avec stéato-hépatite non alcoolique. Elle représentait la deuxième cause de décès, par ordre de fréquence, après les cancers ; elle était responsable d'autant de morts que la maladie coronarienne après une durée de suivi de 8 ± 5 ans.

• Evolution histologique des stéato-hépatites non alcooliques

L'évolution histologique peut être évaluée à partir de séries rétrospectives où des malades ont eu des biopsies répétées. En combinant les résultats de plusieurs séries, une progression de la fibrose a été constatée chez 12 malades sur 32 (38 %), une amélioration chez 1 seul malade (3 %) et une stabilité des lésions de fibrose chez les 19 autres (59 %). Parmi les 12 patients ayant présenté une aggravation de la fibrose, 5 avaient constitué une cirrhose (16 % du total) et cela dans un délai inférieur à 7 ans. L'évolution de la stéato-hépatite non alcoolique paraît plus lente que celle de l'hépatite alcoolique aiguë, où 38 à 50 % des patients développent une cirrhose après une durée de suivi similaire.

Conditions associées aux stéato-hépatites non alcooliques

• Obésité

L'analyse des séries histologiques a montré la grande fréquence de la surcharge pondérale ou de l'obésité (entre 60 et 100 % des patients), ce qui en fait la condition le plus souvent associée à la stéato-hépatite non alcoolique. Inversement, chez les patients en surcharge pondérale (index de masse corporelle > 25kg/m²), 2 à 15 % des patients ont une histologie hépatique normale, 25 à 55 % ont une stéatose sans stéato-hépatite et 20 à 45 % ont une stéato-hépatite.

• Diabète et dyslipidémie

Le diabète ou l'hyperglycémie représente la deuxième affection la plus fréquemment associée à la stéato-hépatite non alcoolique. Il s'agit presque exclusivement d'un diabète de type II associé à l'obésité. Sa prévalence en cas de stéato-hépatite non alcoolique est de 28 à 55 %. Chez les patients obèses, l'hyperglycémie ou le diabète augmente la prévalence de la stéato-hépatite non alcoolique. L'hypertriglycéridemie, souvent associée à l'obésité et au diabète, est trouvée dans 20 à 81 % des cas.

• Amaigrissement massif

Une perte de poids massive (une à plusieurs dizaines de kilogrammes en quelques semaines) ainsi que des fluc­tuations pondérales importantes dans le cadre d'une restriction alimentaire volontaire peuvent induire une stéato­hépatite non alcoolique souvent sévère. Cela semble également être le cas des amaigrissements massifs survenant après chirurgie anti-obésité quelle qu'en soit la procédure.

• Médicaments

Quelques médicaments pourraient être responsables d'une stéato-hépatite non alcoolique, parmi lesquels l'amio­darone, le tamoxifène, les glucocorticoïdes, la nifédipine et les œstrogènes. Bien que les publications cliniques s'y rapportant n'aient pas toujours soigneusement recherché les conditions associées mentionnées plus haut, les données expérimentales disponibles pour certains d'entre eux rendent leur responsabilité probable.

• Mutations du gène HFE, et hépatosidérose dysmétabolique

Une élévation de la concentration intrahépatique en fer est observée chez 21 à 28 % des patients atteints de stéato-hépatite non alcoolique. La grande majorité (94 %) des surcharges hépatiques en fer (en dehors de l'hémo­chromatose génétique) est associée au syndrome polymétabolique (surcharge pondérale, intolérance aux hydrates de carbone ou diabète, dyslipidémie, hypertension artérielle) et 28 % de ces patients ayant une stéato-hépatite non alcoolique. Une large étude a retrouvé une fréquence plus élevée d'héterozygotie composite C282Y/H63D chez ces patients, mais aucune association entre les mutations des allèles du gène HFE et la stéato-hépatite non alcoolique n'a été trouvée.

Options thérapeutiques dans les stéato-hépatites non alcooliques

La réduction pondérale n'a pas été évaluée chez les malades atteints de stéato-hépatite non alcoolique. Chez des patients ayant une obésité, un amaigrissement progressif de plus de 10 % normalise les tests hépatiques dans 76 % des cas. Une étude non randomisée a montré que l'acide ursodésoxycholique administré pendant un an entraînait une diminution de l'ALAT et de la gamma-GT sériques et une amélioration significative de la stéatose sans effet sur l'inflammation ou la fibrose. Une étude non contrôlée d'une thiazolinedinedione, la troglitazone, a montré une diminution des transaminases et une discrète amélioration des lésions inflammatoires sans normalisation histologique au bout de 6 mois de traitement. Un anti-oxydant, la vitamine E, a été testé chez l'enfant et une diminution des transaminases a été constatée. En cas de cirrhose compliquée, la transplantation du foie est le seul recours thérapeu­tique. Des cas de récidive sur le greffon ont été décrits, avec parfois constitution d'une nouvelle cirrhose.