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Le reflux gastro-œsophagien et les acides biliaires ont été incriminés dans la pathogénie de l'œsophage de Barrett, lésion précancéreuse s'accompagnant d'un processus de métaplasie intestinale avec augmentation du nombre de cellules à mucus, et dans la dégénérescence en adénocarcinome de l'œsophage. Nous nous sommes proposé d'étudier l'effet des acides biliaires et de leurs conjugués sur la régulation transcriptionnelle des gènes MUC4 et MUC5B dont la synthèse protéique et la sécrétion sont connues pour être activées par les acides biliaires.

L'expression des gènes de mucines a été évaluée par RT-PCR et immunohistochimie dans des cellules tumorales œsophagiennes (OE-33). L'effets des acides biliaires (cholique, C ; taurocholique, TC ; glycocholique, GC ; désoxycholique, DC ; taurodésoxycholique, TDC ; chénodésoxycholique, CDC ; glycochénodésoxycholique, GCDC ; taurochénodésoxycholique, TCDC ; déshydrocholique, DHC ; lithocholique, LC ; glycocholate de sodium, GNA et cholique méthyl ester, CME) ont été évalués par RT-PCR et par transfection transitoire à l'aide de mutants de délétion pGL3-MUC4 et pGL3-MUC5B recouvrant les promoteurs de ces deux gènes.

L'étude de l'expression des gènes de mucines par RT-PCR et de leur produit de traduction par immunohistochimie montre que les cellules d'adénocarcinome de l'œsophage OE33 expriment majoritairement MUC1 et MUC4. Nous montrons par ailleurs que le promoteur de MUC4, très actif dans les cellules OE33, contient des éléments-cis régulateurs positifs pour les acides TCDC, GNA, GC, TC et TDC et négatifs pour CME et LC. L'acide taurodésoxycholique (TDC) est capable d'activer la transcription et la traduction de MUC4 alors que pour MUC5B des phénomènes de régulation post-transcriptionnels ne permettent pas la synthèse protéique. L'acide lithocholique (LC) apparaît lui comme un inhibiteur puissant de la transcription de ces deux gènes.

Les gènes de mucines MUC4 et MUC5B contiennent des éléments-cis régulés par les acides biliaires. Ceci indique la mise en place par les cellules OE33 de mécanismes de régulation spécifique du gène cible et souligne l'importance des effets des acides biliaires sur l'expression des mucines. Les acides biliaires apparaissent donc comme des molécules clés dans les phénomènes de métaplasie conduisant de l'hypersécrétion de mucines par les cellules caliciformes à l'adénocarcinome en passant par la métaplasie intestinale de l'œsophage de Barrett.