Résumé selectionné

Le gène p8 est très fortement activé dans le pancréas exocrine après le déclenchement d'une pancréatite aiguë. Il code pour une phosphoprotéine de localisation préférentiellement nucléaire et de liaison à l'ADN. L'étude de la fonction de p8 a été abordée in vivo en analysant les répercussions de son inactivation génique chez la souris normale ou en cours de pancréatite aiguë. Par ailleurs, l'ARNm p8 est très fortement induit in vitro suite au traitement par le LPS. La survie des souris p8+/+ et p8–/– chez lesquelles une inflammation systémique a été induite par le même agent a ensuite été étudiée.

Le gène p8 de souris a été cloné et séquencé à partir d'une bibliothèque d'ADN génomique murin provenant de cellules ES de souris Sv/129J. Un vecteur d'inactivation du gène contenant une cassette de résistance à la néomycine à la place de l'exon II a été utilisé pour produire des souris homozygotes p8–/–. Une pancréatite aiguë œdémateuse a été induite chez les souris p8+/+ et p8–/– par injection répétée de céruléine (50 ug/kg). Plusieurs paramètres biochimiques et morphologiques ont été évalués. Afin d'étudier le rôle de p8 dans la survie des animaux, nous avons induit une inflammation systémique chez ces souris par injection de LPS (75 mg/kg) et mesuré la survie ainsi que certains paramètres biologiques.

i) L'amylasémie et le taux de TNFα sérique des souris p8–/– sont plus élevés que chez les souris p8+/+ 6 h après le déclenchement de la pancréatite, ce qui suggère que les souris p8–/– développent une pancréatite plus sévère que les animaux non mutés. L'analyse par microscopie optique des coupes des pancréas de ces souris a effectivement montré des lésions plus graves dans les souris p8-/-, avec la présence de vacuoles en plus grande nombre et un infiltrat inflammatoire plus important que chez les souris p8+/+. ii) Après injection de LPS, la survie des souris p8–/– est diminuée d'environ 50 % par rapport à celle des animaux p8+/+.

L'expression de p8 semble limiter les conséquences délétères de la pancréatite aiguë chez la souris et semble avoir un rôle protecteur dans la survie des individus atteints de pancréatite.